Правительство решает установить порядок на территории зоны . Для этого в зону посылается армейская разведка на пяти вертолётах, для составления планов расположения аномалий, чтобы войска не потерпели урон при выполнении операции «Фарватер», целью которой является контроль зоны военными. Но все вертолёты разбиваются при невыясненных обстоятельствах. Для расследования причины странных аварий в зону посылается майор СБУ Александр Дегтярёв.

Хронология событий игры «Сталкер — Зов Припяти» происходит через три месяца после событий «Теней Чернобыля». «Выжигатель мозгов» отключён и множество сталкеров, контрабандистов и просто бандитов хлынуло в зону в поисках заработка и лучшей жизни. Отряды «Свободы» и «Долга» продолжают своё противоборство.

Основной сюжет заключён в поисках и обследовании пяти упавших вертолётов, три из которых лежат на локации Затон, а два — в окрестностях Юпитера. Дегтярёв исследует места падений вертолётов, по пути выполняя многочисленные дополнительные задания обитателей Скадовска. Дополнительные задания помогают нашему герою быстрее накопить денег, купить хорошее оружие и броню.

Прибыв в окрестности Юпитера и исследовав контрольные точки Дегтярёв из найденных документов узнаёт, что ему необходимо попасть в Припять, следы разгадки аварий боевых машин ведут туда. Для путешествия в Припять необходима команда и костюмы с замкнутой системой дыхания, так как подземный путепровод наполнен ядовитым газом. В команду можно набрать четырёх человек: Вано, Зулуса, Соколова и Бродягу.

Пройдя опасный путепровод, в Припяти Дегтярёва встречают военные. Полковник Ковальский сообщает, что операция «Фарватер» потерпела крах, военные с трудом выживают в тяжёлых условиях зоны и ждут эвакуации. Однако, есть предположение, что вертолёты были сбиты из нового секретного оружия. Дегтярёву поручено расследовать эту гипотезу. Отбив экземпляр гаусс-пушки у «Монолита» Дегтярёв отправляется на Затон и находит тайную лабораторию по разработкам новейшего вооружения. Найденные доказательства приводят майора в другую лабораторию, но уже в подземельях Припяти. Это лаборатория Х8. Документы говорят о разработках «Выжигателя мозгов».

Связь с центром восстанавливается благодаря уничтожению генератора радиопомех в детском саду. Радист замечает новый неизвестный сигнал, появившийся на радаре. Источником сигнала является сталкер Стрелок, который сообщает военным о причинах перегорания электроники на вертолётах. Оказывается, карта аномалий в зоне изменяется после каждого выброса. Вертолёты попали в новые аномалии и были уничтожены. Таким образом, имея все документы о секретных разработках на территории зоны и выяснив причины аварии вертолётов Дегтярёв и военные могут успешно начать эвакуацию на большую землю.

Концовка сюжета заключается в успешной эвакуации военных, Дегтярёву нужно пробраться к прилетевшим вертолётам сквозь плотные ряды зомбированных и фанатиков «Монолита». В заключительных слайдах рассказывается о ключевых героях игры в соответствии с выполненными дополнительными квестами, поэтому рекомендуется закончить все побочные задания для целостной общей картины финала. Также игрок волен остаться в зоне и уйти в свободную игру — фриплей, чтобы дальше исследовать зону и доделывать невыполненные второстепенные задания.

Сюжет игры «Сталкер — Зов Припяти» на видео: